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SCI期刊權威發布:創新藥物復方碳酸鈣顆粒的吸收特性:胃酸缺乏和外源性弱酸的影響

 

       本周,力之助®(復方碳酸鈣顆粒)的研究文獻,即《 Absorption Characteristics of Novel Compound Calcium Carbonate Granules: Effects of Gastric Acid Deficiency and Exogenous Weak Acids 》已正式發表于 SCI 期刊《 Current Medical Science 》。

   

       目前,本研究也創造了鈣補充藥物領域的多項科學:

              · 填補鈣吸收相關研究多項空白的國產創新鈣劑;

              · 擁有S CI 科學證據的國產創新鈣劑;

              · 收錄于全球醫學檢索系統的國產創新鈣劑;

              ……

       西莫制藥關注鈣吸收廿余載,我們走在時代的前列!

 

我們將SCI原文翻譯,分享給大家。
以下是中文論文部分

 

      

創新 藥物 復方碳酸鈣顆粒的吸收特性 : 胃酸缺乏 和外源性 弱酸 的 影響

陳虹丹,陳益平,向明等

華中科技大學同濟醫學院藥學院藥理學教研室,武漢430030

溫州醫科大學附屬第二醫院、育英兒童醫院兒童感染科

* 通訊作者電話 :+ 86 27 83692745

郵箱 :xiangming@tjmu.edu.cn ( 向明 )

摘要: 碳酸鈣 D 3 作為一種常用的鈣補劑劑,用于缺鈣乏相關疾病的防治。本文報道了一種創新藥物 ——復方 碳酸鈣顆粒 (CCCGs)的藥代動力學特性, 其在水中形成可溶解的碳酸鈣和檸檬酸鈣的絡合物。將復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )和市面上常用的普通碳酸鈣 D 3 ( CC) 在使用奧美拉唑抑制胃酸分泌的 5周齡小鼠與未處理的對照組小鼠進行比較。 結果表明: (1)與普通 碳酸鈣 D 3 相比,復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )具有較好的體外水溶性; (2) 在對照組小鼠中,復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )給藥后的鈣吸收率與普通碳酸鈣 D 3 ( CC)相當; (3)抑制胃酸分泌 條件下,給予復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )后,不影響鈣的吸收,但給予普通碳酸鈣 D 3 ( CC )后,鈣的吸收有一定降低; (4) 復方 碳酸鈣顆粒( CCCGs )不受植酸或單寧的影響,其鈣的吸收速率穩定,但植酸或單寧對普通碳酸鈣 D 3 ( CC )有一定影響; (5) 在正常小鼠組,復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )不抑制胃排空和腸道推進,也不改變胃腸激素。結果表明,相對于其它的鈣補充劑,復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )的效療可能更有優勢,特別是對胃酸缺乏或伴胃腸系統障礙的嬰兒、孕產婦和老年人,因為復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )具有穩定的鈣吸收特性和較少的副作用。

關鍵字:碳酸鈣;胃酸抑制;植酸;單寧;鈣的吸收

鈣是人體第五豐富的元素,約占人體重量的 1.5 - 2%,其中99%以上的成分儲存在骨骼和牙齒中 [1] 。鈣不僅是構建人體骨骼所必需的元素,而且還以鈣離子的形式調節肌肉、神經等組織的生理活性 [2-4] 。美國醫學研究所 (IOM)和美國國立衛生研究院(NIH)建議女性和65歲以上的男性每天攝入1200毫克至-1500毫克的鈣 [5,6] 。一般來說,世界上許多地方,包括中國和其他環太平洋國家以及南美大部分地區,每天從食物中攝取的鈣不足 400-500mg [7] ;加信c鈣缺乏相關特殊情況的個體,如嬰兒、青少年和老年 [8] ,或孕婦、哺乳期婦女或絕經后婦女 [9] ,可能需要鈣補充劑 [10] 。例如,嬰幼兒和青少年需要更多的鈣來滿足快速生長發育的需要。維持骨密度和預防骨質疏松性骨折需要足夠的鈣和維生素 D水平 [11,12] 。

鈣補充劑主要分為無機鈣、有機鈣、 “天然 鈣 ”和氨基酸鈣制劑 [13] 。長期服用這些鈣補充劑常會導致胃腸道癥狀,如腹脹、便秘、脹氣,或三者兼而有之。鈣的吸收受多種因素的影響,包括維生素 D水平、胃內和腸道內pH值 [15,16] 和胃腸動力 [17-19] 。很大程度上由于檸檬酸鈣絡合物的低解離常數( pKa), 它通常比普通碳酸鈣 D 3 有更少的副作用。然而,大多數鈣補充劑都受到的鈣配合物,陰離子或胃和腸道內容物等限制其吸收。 [20]

近年來,我們發現了一種創新藥 —— 復方碳酸鈣顆粒 (CCCGs), 其在水中形成碳酸鈣與檸檬酸的絡合物。在這份報告中,我們比較了復方碳酸鈣顆粒 (CCCGs)和 普通碳酸鈣 D 3 ( CC )的效果。 (1) 奧美拉唑抑制胃酸的小鼠和正常小鼠和對鈣的吸收率 ; (2) 研究了食物中植酸和單寧對鈣離子吸收的影響。 (3)對照 研究小鼠胃排空、腸推進及胃腸激素胃動素 (MTL)、胃泌素(GAS)水平的影響。

1材料和方法


1.1 復方碳酸鈣顆粒(CCCGs)的制備

復方碳酸鈣顆粒(CCCGs)是根據一個專利文件所述進行制備。(中國,專利號為ZL201110139889.8)。簡而言之,β-環糊精結合維生素D3和溶解在乙醇粘結劑包裹。再與碳酸鈣粘合形成一組顆粒。另一組用粘合劑和酸性輔料混合,在酸性介質中形成顆粒。最后,兩種顆;旌闲纬蓮头教妓徕}顆粒(CCCGs)。這種新型CCCGS含有碳酸鈣、維生素D、酸性輔料和粘結劑,配比為1:0.3-0.7:1-2:0.01-0.4。具體地說,酸性輔料是從檸檬酸、蘋果酸、酒石酸和粘合劑中的一種或其任意組合中選擇的,其組合物為聚維酮或羥丙基甲基纖維素或其組合。

1.2 實驗動物

5周齡C57BL/6小公鼠從北京維通利華實驗動物科技有限公司所購買。所有動物實驗均經華中科技大學同濟醫學院動物保護與使用委員會批準。在特定的無致病性條件下(SPF),同濟醫學院實驗動物中心(華中科技大學)建立了實驗菌落。實驗過程中,動物被置于23±2℃的籠中,以標準的實驗室飼料和自來水喂養。

公鼠 (北京維通利華實驗動物技術有限公司) 被喂入不含鈣的食物 1周,( 每組 n = 8)。為了抑制胃酸分泌, 口服奧美拉唑 (20 mg/kg),每日劑量為20mg/kg,直至實驗完成,并評估鈣的吸收情況。在不同的 實驗組中,分別添加植酸溶液 (0.5%)(日本東京化學工業)和單寧溶液(0.8%)(中國強生化學有限公司)?诜 普通碳酸鈣 D 3 ( CC )(美國惠氏制藥有限公司 )或檸檬酸鈣(國藥控股化學試劑有限公司),劑量見正文。 口服復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )三種劑量 (mg Ca/Kg BW)中的一種:90、180和360 mg Ca/Kg。

1.3 胃內pH值

給予奧美拉唑(20 mg/kg)1小時后處死小鼠,取胃。然后用4ml生理鹽水沖洗胃的內部,直至徹底沖洗胃的內容物。然后測定漂洗液的pH值。

1.4 樣品制備

用不含鈣的食物喂養小鼠 1周,使小鼠體內原有殘余鈣代謝。用奧美拉唑(20mg/kg)建立低胃酸分泌模型。一小時后, 服用復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )或普通碳酸鈣 D 3 ( CC )。分別于給藥后 1、2、4、6、8、12、24小時采集尿液樣本,記錄排泄量(每組n=8)。經過一周的無鈣喂養。連續給予 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )、普通碳酸鈣 D 3 ( CC )或檸檬酸鈣 6天,最后3天 ,每天收集糞便樣本。

1.5 尿液和糞便樣本分析的一般程序

約 0.05g糞便樣本(n=8)稱重入錐形瓶。加入硝酸HNO 3 10mL,高氯酸0.5 mL(國藥控股化學試劑有限公司),280℃加熱至溶液完全蒸發,形成白色固體。冷卻后,用0.025% (m/v)氯化鍶溶液(國藥控股化學試劑有限公司)稀釋糞樣和尿樣。用原子吸收光譜法測定鈣的含量。

1.6 火焰原子吸收光譜法(FAAS)

采用美國安捷倫公司的SpectrAA-240FS原子吸收光譜儀對原子吸收光譜進行了測量。采用空心陰極燈作為輻射源,測定糞便和尿鈣水平。燈設為422.7 nm和10ma(狹縫寬度0.5 nm),樣品置于空氣-乙炔混合物中(乙炔流量2.00 L/min,氧化劑氣體流量13.50 L/min)。背景校正方法采用BGC-D2。

1.7 鈣的吸收

收集這些糞便樣本,用 FAAS法測定鈣水平:吸收=[(鈣攝入-糞便鈣)/鈣攝入量]X 100%,計算正常小鼠或胃酸分泌抑制小鼠的表觀鈣吸收率 。采用 FAAS測定尿鈣,取不同收集尿液時間范圍內尿鈣排泄量/時間X 100%計算尿鈣平均排泄率。 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs ) CCCG 的相對生物利用度 (%)的估計為 給予復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )和普通碳酸鈣 D 3 ( CC )后 24小時總樣本鈣水平的比值。

1.8 胃排空

通過測定營養半固體糊劑從胃中消失的速率,測定胃排空時間。這種漿料是逐步配制的。首先,將10g羧甲基纖維素鈉溶于250毫升蒸餾水中。攪拌時依次加入16g奶粉、8g糖、8g淀粉、2g活性炭粉。這個過程產生了300毫升的黑色半固態糊狀物。漿糊在4℃下保存。

喂服復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )或普通碳酸鈣 D 3 ( CC )兩周,(每組, n = 8)。然后,這些老鼠被剝奪了食物,但被允許在16小時內自由喝水。取0.8ml半固態糊劑(m),口服。20 min后處死頸椎脫位小鼠,稱胃(m1),洗胃內容物,再稱胃(m2)。胃排空率計算為100% - [(m1-m2)/m X 100%]。

1.9 腸推進

腸推進率是根據以前報道的程序所量化 [20,21] 。在計算胃排空的過程中,小鼠喂服復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )或普通碳酸鈣 D 3 ( CC )兩周 (每組 , n=8), 禁食禁水 16小時 。然后口服含 0.5%羧甲基纖維素鈉的10%活性炭粉10ml /kg。30分鐘后 采用頸椎脫位處死小鼠,剖腹探查小腸。確定腸道推進程度為活性炭推進距離與小腸總長度之比,為小腸總長度的一部分。

1.10 酶聯免疫吸附實驗(ELISA)

連續給予復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )或普通碳酸鈣 D 3 ( CC )兩周后,處死小鼠,小鼠眼窩采血,取血清。采用 ELISA試劑盒(南京建城生物科技有限公司)對奧美拉唑 處理組和未治療組(對照組)小鼠血清胃動素 (MTL) 或胃泌素( GAS )進行檢測。

1.11 統計分析

數據以平均標準差 (SD)表示。用 GRAPH PAD PRISM 5 進行統計分析。采用單因素方差分析 (ANOVA)檢驗多組間差異的統計學意義,采用t檢驗評價兩組間的統計學比較。小于0.05的計算概率被認為是顯著的。

2 結果

2.1 小鼠胃酸抑制模型

胃酸增加碳酸鈣 D 3 對鈣的吸收速率 [15,16] 。通過增加胃 pH值,在低pH環境中碳酸鈣鹽的吸收減緩。我們使用這個 模型是為了盡量減少鈣吸收的可變性。我們建立了連續 6天口服奧美拉唑(20 mg/Kg)抑制胃酸分泌的小鼠模型。奧美拉唑的有效性通過治療小鼠胃pH值的平均增加近兩個數量級得到證實,從3.63±0.39增加到5.65±0.34( 圖 1) 。

圖1:給予鈣補充劑前,未使用奧美拉唑組小鼠(對照組)胃內PH和給予奧美拉唑(20 mg/kg)小時后的小鼠(模型組)的胃內pH值(各組n=8)。

數據表示為平均標準差SD表示。* * P < 0.01。這些數據證實了奧美拉唑抑制胃酸分泌的有效性。

奧美拉唑組使胃內pH值由3.63±0.39升高兩個數量級,達到5.65±0.34 。

 

2.2 鈣吸收率

在初步的體外研究中,我們發現,無論是在酸性溶液還是在水中,復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )都比普通碳酸鈣 D 3 ( CC )更容易溶于水。在體內相同劑量 180 mg Ca/Kg時, 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )和普通碳酸鈣 D 3 對于對照組(未使用奧美拉唑)小鼠鈣吸收的影響沒有差異 (圖2)。值得注意的是, 在奧美拉唑抑制胃酸分泌的模型中,服用普通碳酸鈣 D 3 (CC, 180mg Ca/Kg)后 的小鼠,出現鈣吸收減少,而相同鈣劑量的復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )組則沒有出現抑制小鼠鈣吸收的情況。在兩組實驗中,鈣吸收率在給予復方碳酸鈣顆粒( CCCGs ) 90、180或360mg Ca/ kg時相同。因此, 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )的體內吸收,不受胃酸分泌抑制的影響。

圖 2:復方 碳酸鈣顆粒( CCCGs )和普通碳酸鈣 D 3 ( CC )對未處理 (正常)和奧美拉唑 處理后 (模型)小鼠鈣吸收的影響( 每組 n=8)。 普通碳酸鈣 D 3 ( CC )劑量為 180 mg Ca /kg 和 360 mg Ca /kg。數據用平均 標準差 SD表示。* P < 0.05。胃酸分泌的抑制 情況下,普通碳酸鈣 D 3 ( CC )的吸收受影響,然而復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )的體內吸收,并不受胃酸分泌抑制的影響。

2.3 尿鈣排泄率

服用復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )和普通碳酸鈣 D 3 (CC) 后,兩組小鼠的 24小時 總尿鈣排泄沒有區別:分別是 150.7±4.6,150.5±2.4μg(圖3 A)。 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )的相對生物利用度為 100%。然而,這兩種化合物對 胃酸受抑制的小鼠效果是不同的。在胃酸抑制的小鼠中,普通碳酸鈣 D 3 (CC)給藥 組的排尿高峰出現時間早于復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )組 (圖3B) 。結果進一步證明,復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )對胃 pH值的變化具有較強的耐受性 。

 

圖 3: 比較復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )和普通碳酸鈣 D 3 ( CC)對尿鈣排泄率的影響

A: 未治療對照組小鼠 的尿鈣排泄對使用鈣濃度為 180mg /kg 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )或普通碳酸鈣 D 3 ( CC )的反應時間 (每組N=8);

B: 奧美拉唑組 小鼠 (每組n=8 )在 普通碳酸鈣 D 3 (180mg鈣/kg)和 復方碳酸鈣顆粒 CCCGs (90、180和360 mg Ca /kg)作用下尿鈣排泄的時間進程。無論劑量大小,給予 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )的小鼠尿鈣排泄峰值出現的時間較給予普通碳酸鈣 D 3 ( CC)的小鼠晚。

 

2.4 植酸和單寧對鈣吸收的影響

植酸和單寧是可與鈣形成沉淀并抑制鈣從胃腸道吸收的常見膳食成分 [20,24] 。在此,我們測試了方法中所述的植酸和單寧給藥對復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )中鈣后續吸收的影響,并與對照藥物普通碳酸鈣 D 3 (CC)和檸檬酸鈣進行了比較(圖4)。結果有些出人意料 :植酸或單寧存在的條件下,小鼠對于普通碳酸鈣 D 3 (CC)的吸收有一定的抑制作用,但對檸檬酸鈣或 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )的吸收無明顯抑制作用。

圖 4: 植酸鈣和單寧對于給予 180mg Ca/Kg普通碳酸鈣 D 3 (CC), 檸檬酸鈣, 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )小鼠的鈣吸收影響,每組 (n = 8)。植酸或 單寧均對普通碳酸鈣 D 3 (CC) 有抑制鈣吸收作用,但不影響檸檬酸鈣或復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )。數據表示為平均標準差 (SD)。* p<0.05; ns: 無意義。

2.5 胃腸道副反應

通過觀察正常模型中對照組小鼠胃排空、腸道推進、血清胃動素 (MTL) 和胃泌素 (GAS)水平的變化,確定了 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )和對照品普通碳酸鈣 D 3 (CC)對胃腸道的不良影響。 普通碳酸鈣 D 3 (CC)輕微但顯著減少胃排空 。然而,復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )在三種鈣劑量測試中的任何一種,都沒有減少胃排空的副反應 (圖5a)。同樣, 普通碳酸鈣 D 3 (CC) 還抑制腸道推進 (圖5b) ,然而復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )沒有此類作用。普通碳酸鈣 D 3 (CC)和 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )對血清胃動素 (MTL) 或胃泌素( GAS )水平均無顯著影響 (圖5c)。因此, 普通碳酸鈣 D 3 (CC) 能減少胃排空和腸推進,存在潛在的腹脹、便秘風險。

 

  

圖 5 普通碳酸鈣 D 3 (CC)或 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )對胃排空 (n=8)A、腸推進(B)及血清胃動素 (MTL) 、胃泌素( GAS )水平的影響 (C) 。

數據表示為平均標準差(SD)。* p<0.05 , **p<0.01

3 討論

碳酸鈣 D 3 作鈣補充劑,因其鈣含量高、成本低而被廣泛用。最常見的三種鈣補充劑的鈣吸收率:檸檬酸鈣 >葡萄糖酸鈣>碳酸鈣 [26] 。目前常用的鈣補充劑的局限性包括胃腸道不良反應,部分表現為胃排空時間和腸道運動的改變 [27-29] ,以及由于胃 pH值的波動和可與鈣 離子結合的食物成分存在,從而引起鈣吸收的變化。在本研究中,我們對創新藥物 ——復方碳酸鈣顆粒 的主要藥代動力學和生物學特性進行了研究,重點研究其溶解度、吸收率以及對胃腸動力的影響。比較了復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )與普通碳酸鈣 D 3 的效果。復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )的創新是為了在體外將不溶解的碳酸鈣轉化成易溶解的檸檬酸鈣絡合物且體外釋放 CO 2 ,擺脫胃酸的依賴并且還可能減少胃腸動力等因素對鈣吸收的不良影響程度。

以奧美拉唑進行胃酸抑制的小鼠為實驗對象,研究了復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )的藥代動力學特性,發現:復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )的體內吸收,并不受胃酸分泌抑制的影響 [20] 。出乎意料的是,與對照組相比,給予普通碳酸鈣 D 3 (CC)后 ,奧美拉唑模型的小鼠對鈣的實際吸收更低 (圖2)。而給予 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )組小鼠,出現鈣的吸收不受胃酸分泌的影響,且結果還顯示給予不同劑量組的復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )組小鼠之間,其鈣的吸收無顯著差異。在體外,復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )在酸性或水溶液中都是水溶性的。顯然,其獨特的配方和工藝,使其不受體內 pH值變化的 影響,鈣的吸收依然穩定。這種穩定效應似乎不是特異性的,植酸和單寧是已知的兩種可以沉淀鈣的陰離子化合物 [19,20] ,它們的存在抑制了普通碳酸鈣 D 3 的吸收,但沒有抑制復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )的吸收 (圖3)。

也許本研究重要的發現是復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )的胃腸道不良反應比普通碳酸鈣 D 3 (CC)少(圖5)。與預期一樣, 普通碳酸鈣 D 3 (CC)延遲胃排空,抑制腸道推進,但 復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )沒有這些副作用。兩者都沒有改變血清中胃腸激素 - 胃動素 (MTL) 或胃泌素 GAS的水平(圖5C),似乎排除了MTL 和 GAS是 普通碳酸鈣 D 3 (CC)對胃腸動力作用的 因素。

假設鈣的補充益處是有爭議的 [11] 。人們已經開始關注增加心血管不良事件風險的可能性。然而,目前流行的觀點是,如果適當使用鈣補充劑,一般來說是安全的 [11,12] ,并被認為對骨骼健康以及骨結構或代謝異常的情況 (如骨折和骨質疏松癥 [13] )是非常重要的。本文所述的 創新藥物復方碳酸鈣顆粒( CCCGs )由于其穩定的鈣吸收特性和較少的不良反應特性,在治療上可能優于那些常用的鈣補充劑 (如,普通碳酸鈣 D 3 ) 。

致謝

我們非常感謝美國羅德島大學生物醫學系教授Robert L. Rodgers,感謝他提供了建設性的討論和語言編輯。

利益沖突聲明

本作者聲明他們對這項工作沒有潛在的利益沖突。

文獻出處(請參閱本文的英文版部分)

 
關于 Current Medical Science
 

《Current Medical Science》由中國科學院院士、全國著名外科學家裘法祖于1979年創刊,其創刊刊名為《武漢醫學院學報(英德文版)》。該刊2007年被SCI檢索系統收錄,是目前中國190余種被SCI收錄的期刊之一,也是湖北省5種被SCI收錄期刊之一。

1986年進入美國醫學文摘(IM)檢索系統;

1986年進入全球最大的醫學生物數庫PubMed;

2005年被世界著名出版公司Springer中國在線圖書館全文收錄;

2007年起被美國《科學引文引文索引》SCI-E, 美國《化學文摘》(CA)、俄羅斯《文摘雜志》(AJ)等收錄…

 
 
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